丁鹏（张智尧饰）为扬名天下，挑战万松山庄的主人柳若松。未曾想遭到柳若松暗算。被初恋情人秦可情（柳岩饰）背叛，自己更是被打下山崖。好在丁鹏大难不死，被忘忧岛的岛主女儿青青（杨雪饰）所救，他不仅虏获了青青芳心，更是获岛主传授的弯刀刀法，之后丁鹏与青青回中原报仇。

垂拱四年，狄仁杰任江南巡抚使，在一次前往下辖的临安县视察过程中，遇到了一起乱案。老汉孟云德状告其姑爷李大有杀害自己的女儿孟香莲和儿子孟杨，而李大有则反告自己的岳父将孟香莲藏起来意欲再嫁他人。原来孟香莲和李大有在一次争吵中一气之下回了娘家。 而在孟香莲回娘家之后，李大有母亲一气之下便生了病，没办法李大有只能将孟香莲请回照看。李大有来到孟香莲家百般劝说，孟香莲答应回去，但天色已晚只能等到第二日由弟弟孟杨送回。李大有由于担心母亲，当夜便赶了回去。然而过了几日也没见孟香莲回来，李大有再去要人，却被岳父告知两人早就出发。两个大活人凭空消失，李大有便怀疑岳父将自己妻子藏匿起来想要另嫁他人，孟云德也怀疑李大有杀害自己妻子和儿子。临安县令周从善不知如何是好，只能求助狄仁杰。

退役安保专家白安挟持富家小女孩贺婷，意图借此向其父复仇，却意外助其逃过毒贩灭门。尽管年幼，贺婷却心智成熟，面对父亲生死未卜、自身孤苦无依的困境，她竟向一心要杀她父亲的仇敌白安提出合作，共同踏上了寻父之路。

中国，印第安纳琼斯博士（Harrison Ford饰）与上海黑帮老大交易，对方在换得努尔哈赤的骨灰后便背信弃义，欲灭琼斯之口。关键时刻，机灵小鬼豆丁（Jonathan Ke Quan饰）救下琼斯博士和无故卷进的一位歌女威莉（Kate Capshaw饰）。 　　由于三人乘坐的飞机失事，跳机后，乘着橡皮艇，他们竟漂流到了印度的一个村子。这里河水干涸，庄稼尽毁，饥荒横行，民不聊生。当地人将之归咎为彭高皇宫的妖孽作怪，并将“从天而降”的琼斯一行视为神灵的化身，他们请求琼斯帮他们拿回被掳走的圣石和所有的小孩子。 　　魔宫果然充满古怪，统治者是个小屁孩，贵族们吃水蛭、巨蟒、甲虫、猴脑，皇宫内部更是机关重重，误打误撞间，他们目睹到血腥的邪教献祭仪式……这一仗注定艰苦异常！

19年后，印第安纳琼斯博士（Harrison Ford饰）再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。 　　在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜（Cate Blanchett饰）深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。 　　在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了……

二战期间，希特勒在世界各地召集考古学家寻找“失落的约柜”——圣经中引导希伯来人与上帝交流的圣物，希特勒欲借其来护佑纳粹的战争。 　　为了使希特勒的计划破灭，印第安纳琼斯博士（Harrison Ford饰）奔赴尼泊尔，一边奋力挖掘蛛丝马迹，一边还要与无孔不入的纳粹分子周旋。凭借着过人的智慧和异于常人的胆量及大无畏的勇气，琼斯终于在罗马找到了指示约柜位置的太阳手杖，继而发现了约柜。 　　就在大功告成之际，纳粹军却侵吞了胜利果实，还将琼斯等人留在了蛇穴里！但是无往不胜的琼斯总是有办法死里逃生，并狠狠地还以颜色！

故事设定于上世纪60年代，琼斯博士（哈里森·福特 Harrison Ford 饰）即将迎来退休，但来访的故人之女海伦娜（菲比·沃勒-布里奇 Phoebe Waller-Bridge 饰）却打破了他平静的生活，后者希望和他一同寻找能够改变历史走向的宝物“命运转盘”，这也唤起了一段尘封已久的回忆。在二战末期，琼斯曾与纳粹争夺过“命运转盘”。宛如宿命一般，如今他再次被卷入“命运转盘”的争夺，而纳粹的残余势力也卷土重来，觊觎着这件宝物。

通缉犯陈桂林（阮经天 饰）生命将尽，却发现自己在通缉榜上只排名第三，他决心查出前两名通缉犯的下落，并将他们一一除掉。陈桂林以为自己已成为当代的周处除三害，却没想到永远参不透的贪嗔痴，才是人生终要面对的罪与罚。 　　影片引用的“周处除三害”典故，见于《晋书·周处传》和《世说新语》。据记载，少年周处身形魁梧，武力高强，却横行乡里，为邻人所厌。后周处只身斩杀猛虎孽蛟，他自己也浪子回头、改邪归正，至此三害皆除。